Fortbildung aus CHAZ 6-2018
Ursula Mirastschijski
Molekularbiologische Grundlagen zur Pathophysiologie der Narbe
Die Haut ist unsere äußerste Schicht, die uns vor vielen biologischen, physikalischen und chemischen Einwirkungen schützt, wie z. B. Austrocknung, Infektion, UV-Strahlung. Der Verlust der Integrität dieser Schutzbarriere kann mit lebensbedrohlichen Konsequenzen einhergehen. Daher waren der schnellstmögliche Verschluss und die Wiederherstellung der Integrität der Haut nach Verletzung entwicklungsbiologisch das oberste Ziel zur Sicherung des Überlebens des Individuums. Um dies zu erreichen, mussten zwei Prozesse gewährleistet sein: zum einen ein effizienter Aktivierungsmechanismus der „ruhenden“ Hautzellen, um die Re-Epithelialisierung in Gang zu setzen, und zum anderen eine schnellstmögliche Verringerung der Wundgröße mithilfe der Wundkontraktion. Gemäß der heutigen Maxime „Life before limb“ entwickelte sich auch die postnatale Physiologie der Hautwundheilung, nämlich schnellstmöglicher Verschluss zur Sicherung des Überlebens auf Kosten der Wiederherstellung der originären Gewebestruktur, „Restoration before regeneration“. Eine kollagenreiche Narbe stellt normalerweise das Ende der adulten Hautwundheilung dar, Hautanhangsgebilde oder die originäre Hautstruktur werden nicht wiederhergestellt. Wenn die zelluläre Aktivierung nach Oberflächenverschluss nicht zu einem Ende kommt, sind hypertrophe Narben und langfristig Narbenkontrakturen die Folge, ein bekanntes Bild aus der Verbrennungschirurgie.
Arbeitsschutz und Gerätesicherung haben maßgeblich dazu beigetragen, dass die Anzahl Brandverletzter in Deutschland deutlich geringer ist als weltweit [38]. Die Anzahl der Aufnahmen brandverletzter Patienten in deutschen Verbrennungszentren hielt sich in den letzten sechs Jahren konstant bei rund 2000/Jahr [72]. Die Inzidenz pathologischer Narbenbildung variiert zwischen 30 und 91 Prozent [11, 39] abhängig von der Verbrennungstiefe und dem Ausmaß der verbrannten Körperoberfläche [60]. Prädispositionsfaktoren sind unter anderem junges Alter, weibliches Geschlecht und geringer sozialer Status [19, 29]. Die finanziellen Aufwendungen für Verbrennungsfolgen sind mit rund 270 000 EUR pro Patient und Jahr nicht unerheblich [38], da die postoperative Narbentherapie langdauernd und aufwendig ist und Narbenkontrakturen häufig zu Rezidiven neigen [39].
Physiologie der normalen Wundheilung und Narbenbildung
Die postnatale Wundheilung der Haut ist ein komplexer Prozess, an dem eine Vielzahl von Zellen beteiligt ist. Die normale Wundheilung lässt sich in drei überlappende Phasen einteilen, nämlich Hämostase und Inflammation (Abb. 1a), Proliferation (Abb. 1b) und letztendlich Gewebeumbau („Remodeling“) und Narbenbildung (Abb. 1c) [52]. Abgesehen von der kontinuierlich stattfindenden Regeneration der Haut befinden sich die meisten Zellen in einem Ruhezustand, aus dem sie nach Verletzung möglichst schnell aktiviert werden müssen. Zu den äußeren Aktivatoren zählen physikalische Stimuli, z. B. die Kontinuitätsunterbrechung zwischen den Hautzellen nach Verletzung, chemische Faktoren, etwa Säuren oder Laugen bei Verätzungen, oder biologisch-biochemische Stressoren, wie Bakterien, die die Gewebeintegrität durch Exotoxine zerstören. Diese exogenen Faktoren setzen eine Kaskade von intrinsischen Aktivatoren in Gang, die eine inflammatorische Reaktion auslösen und somit der zellulären Aktivierung einen explosionsartigen Anschub geben (W Abb. 2). Diese Aktivierungsprozesse können zwei bis 24 Stunden dauern.
Um die Pathophysiologie der Narbenbildung zu verstehen, ist die Kenntnis der physiologischen Hautwundheilung unabdingbar, vor allem der zellulären Interaktionen. Dass das Ausmaß und die Dauer der inflammatorischen Reaktion während der Wundheilung von zentraler Bedeutung für den Verlauf und die spätere Narbenbildung sind, ist inzwischen unumstritten.
Nach einer Verletzung füllt sich der Wundspalt mit Blut, das im Normalfall gerinnt und die Wunde oberflächlich abdeckt. Im Blutgerinnsel befinden sich Immunzellen und Thrombozyten, die degranulieren und eine Reihe von Entzündungsmediatoren freisetzen, z. B. Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), Interleukine und verschiedene Wachstumsfaktoren, etwa Transforming growth factor-beta (TGF-β). Gemeinsam mit Zelldebris verletzter Hautzellen und bakteriellen Antigenen wird so eine Kaskade inflammatorischer Reaktionen initiiert, die durch das Vorhandensein der oben genannten Mediatoren getriggert und verstärkt wird.
Am Beginn der inflammatorischen Phase kommt es zu einem Influx von neutrophilen Granulozyten (W Abb. 2), die in die Wunde eingedrungene Mikroben phagozytieren, mit einem Peak in den ersten 48 Stunden nach dem Trauma. Granulozyten transportieren in ihren Vesikeln nicht nur Zytokine zum Ort des Geschehens, sondern auch eine Vielzahl von Proteasen, z. B. Matrix-Metalloproteinasen (MMP), die Zell- und Matrixreste degradieren. Weiterhin lösen MMP interzelluläre und Zell-Matrix-Kontakte auf und fördern so die keratinozytäre Migration und die Re-Epithelialisierung der Wunde [35, 36]. Granulozyten setzen inflammatorische Mediatoren frei, wie z. B. TNF-α, IL-1β, IL-6, Eicosanoide, ROS usw. Damit locken sie Makrophagen an den Ort des Geschehens. Weiterhin initiieren sie den Wundheilungsprozess durch die Freisetzung von pro-angiogenetischen Wachstumsfaktoren, wie z. B. Vascular endothelial growth factor (VEGF) (Tabelle 1).
Remodellierungsphase und Narbenbildung. Modifiziert nach Tomasek et al. [53].
Nach kurzer Latenz übernehmen Makrophagen die phagozytäre Funktion, indem sie nicht nur die Neutrophilen, sondern auch Gewebereste und anderen Debris entfernen und phagozytierte bakterielle Antigene T-Zellen präsentieren. Pro-inflammatorische M1-Makrophagen sind etwa vom dritten bis zum fünften posttraumatischen Tag die häufigste Immunzellart in einer Wunde, die ebenfalls Entzündungsmediatoren wie TNF-α, IL-1β und IL-6 sezernieren (W Abb. 2b, Tabelle 1). Die Aufnahme von apoptotischem Zellmaterial initiiert in M1-Makrophagen entweder ebenso eine Apoptosis oder eine Umwandlung in anti-inflammatorische M2-Makrophagen (W Abb. 3) [34]. Die gängige Auffassung ist heutzutage, dass Makrophagen extrem versatile Zellen je nach Art ihrer Aktivierung sind [67]. Diese funktionelle Verhaltensänderung macht den Makrophagen zu einem zentralen Regulator über das Schicksal einer Wunde, da er den Übergang von der inflammatorischen in die Remodellierungsphase steuert (W Abb. 3). M2-Makrophagen setzen anti-inflammatorische Mediatoren, z. B. IL-10, und Wachstumsfaktoren wie TGF-β, Fibroblast growth factor (FGF), VEGF frei und stimulieren so die Bildung von kollagenreichem Granulationsgewebe durch Fibroblasten und das Einsprossen von Gefäßen. Im Normalfall klingt diese Entzündungsreaktion nach etwa zehn Tagen ab und die Remodellierungsphase schließt sich an [37] (Abb. 2b).
Die dritte inflammatorische Zellart, die dann die Gewebeumbauphase kontrolliert, ist die Mastzelle. Durch Sekretion von Histaminen und verschiedenen Enzymen, wie Chymase und Tryptase, regulieren Mastzellen die Gefäßpermeabilität, den Immunzelleninflux und die Geweberemodellierung [59]. Zwar wird die Funktion der Mastzellen bei der kutanen Fibrose kontrovers diskutiert [66], jedoch ist ihr Einfluss auf die humane Wundkontraktion und Kollagen-Neusynthese nachvollziehbar (Abb. 2b).
Unter dem Einfluss von TGF-β, ED-Fibronectin und Wundspannung transdifferenzieren Wundfibroblasten unterschiedlicher Herkunft in hochkontraktile, Alpha-smooth-muscle actin (ASMA) positive Myofibroblasten (Abb. 4), die die Wunde mit Kollagen und extrazellulären Matrix (ECM)-Proteinen füllen und diese vernetzen, was auch als Gewebeumbau oder Remodellierung bezeichnet wird. Weiterhin verkleinern Myofibroblasten die Wundgröße durch Kontraktion [57]. Am Ende der Phase des Gewebeum- und -aufbaus werden auch die Myofibroblasten apoptotisch und verschwinden. Es entsteht eine zellarme Narbe [14]. Dieser Prozess kann unterschiedlich lang sein und bis zu einem Jahr andauern.