Fortbildung aus CHAZkompakt März 2022
Das Watch-and-Wait-Konzept nach Radiochemotherapie des Rektumkarzinoms – bereits Standard?
Jochen Gaedcke, Lena-Christin Conradi, Michael Ghadimi
Kommt es bei Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom, die mit einer neoadjuvanten Chemoradiotherapie (CRT) behandelt werden, zu einer klinischen Komplettremission (cCR) des Tumors, ist diese Situation eine besondere Herausforderung. Da die cCR unter intensivierten CRT-Protokollen, einschließlich einer totalen neoadjuvanten Therapie (TNT), häufiger zu beobachten ist, hat das Interesse an Strategien zum Organerhalt und am „Watch-and-Wait“-Konzept zugenommen [1]. Inwieweit dieses Vorgehen bereits als Standard zu betrachten ist, soll in diesem Beitrag diskutiert werden.
Multimodale Therapie des Rektumkarzinoms: Sequenz aus Chemoradiotherapie – Pause – Operation ist effektiver als adjuvante Radiatio
Gemäß den aktuellen Daten des Deutschen Zentrums für Krebsregisterdaten gehört das kolorektale Karzinom zu den zweit- bzw. dritthäufigsten bösartigen Tumoren bei Frau und Mann. Das Lebenszeitrisiko an diesem Tumor zu erkranken wird hierbei mit eins zu 20 bzw. 17 angegeben. Etwa ein Drittel dieser Tumoren wird dabei im Rektum auftreten [2]. Die Therapie des Rektumkarzinoms ist stadienabhängig und reicht von einer lokalen Abtragung bei sehr frühen Tumoren über die Strahlentherapie und operativen Entfernung bis hin zur intensiven Chemotherapie. Trotz breiter Angebote an Früherkennungsprogrammen erfolgt die Diagnosestellung meist erst bei Symptomen wie Blutauflagerungen beim Stuhlgang. Nicht selten sind die Tumoren dann bereits in einem lokal fortgeschrittenen Stadium. Neben der chirurgischen Resektion unter Mitnahme der angrenzenden Lymphknoten, der sogenannten totalen mesorektalen Exzision (TME), werden die Tumoren lokal bestrahlt. Unter Einbezug einer Chemotherapie als „Strahlen-Sensitizer“ (5-Fluorouracil – 5-FU) zeigte sich, dass für die lokale Kontrolle des Tumors die Sequenz bestehend aus Chemoradiotherapie – Pause – Operation einen größeren therapeutischen Effekt hat, als eine Radiatio in der adjuvanten Situation [3]. Bereits unter diesem Therapieregime zeigte sich in acht Prozent der Fälle eine histopathologische Komplettremission des Tumors. Unter Intensivierung der Chemotherapiekomponente (z. B. mit Oxaliplatin) kam es zu einem deutlichen Anstieg der Komplettremissionsrate. In der deutschen CAO/ARO/AIO-04 Studie [4], welche die 5-FU-CRT mit der 5-FU und Oxaliplatin-CRT verglichen hat, zeigte sich im intensivierten Arm eine pCR Rate von 17 Prozent [4]. Neben der reinen Remission des Tumors wurde sehr gut belegt, dass das Therapieansprechen mit einer ausgesprochen guten Prognose einhergeht und Rezidive äußerst selten sind.
Intensivierung der präoperativen Therapie: Konzept der totalen neoadjuvanten Therapie
In der rasanten aktuellen Weiterentwicklung des multimodalen Konzeptes erfolgte eine weitere Intensivierung der präoperativen Therapie. Das Konzept der totalen neoadjuvanten Therapie beinhaltet neben der Bestrahlungskomponente auch die sonst postoperativ noch zum Teil gegebene Chemotherapie-Komponente – mit dem Ziel eine bessere Compliance über die Gesamttherapie zu erreichen. Mit dem niederländischen RAPIDO-Trial konnte hierdurch tatsächlich auch eine weitere Verbesserung erreicht werden. Im experimentellen Arm (RT mit 5 × 5 Gy gefolgt von CAPOX- oder FOLFOX-Chemotherapie) über viereinhalb Monate und anschließender TME im Intervall konnte eine pCR-Rate von 28 Prozent (vs. 14 %) erreicht werden. Darüber hinaus konnte das sogenannte „disease related treatment failure“ nach drei Jahren signifikant gegenüber einer Standardtherapie verbessert werden (23,7 % vs. 30,4 %) [5]. Ähnliche Daten erreichte auch die französische Prodige-23-Studie [6], so dass zum gegenwärtigen Zeitpunkt Therapieoptionen existieren, die eine hohe pCR-Rate von etwa 30 Prozent erzielen.
Wenn der Organerhalt im Vordergrund steht, sollte Up-Front-CRT gefolgt von Konsolidierungschemotherapie das bevorzugte TNT-Schema sein
Eine weitere noch offene Frage bestand dabei in der besten Sequenz der TNT. Die Ergebnisse der CAO/ARO/AIO-12-Studie zeigten eine bessere pCR-Rate (25 % gegenüber 17 %) und eine bessere Compliance hinsichtlich der Durchführung der CRT bei der Up-Front-CRT, gefolgt von Chemotherapie und TME. Obwohl die Langzeitergebnisse keine signifikanten Unterschiede in den onkologischen Endpunkten der Toxizität oder der Lebensqualität zeigten, wurde der Schluss gezogen, dass die Up-Front-CRT, gefolgt von einer Konsolidierungschemotherapie, das bevorzugte TNT-Schema sein sollte, wenn der Organerhalt im Vordergrund steht [7]. Noch offen ist die Art der Strahlentherapie. Derzeit werden zwei unterschiedliche Konzepte angewendet, die in der Vergangenheit onkologisch gleichwertig erschienen. Zum einen die Kurzzeitbestrahlung: Hierbei werden an fünf aufeinanderfolgenden Tagen 5 Gy appliziert [8, 9]. Zeitnah erfolgte dann die Resektion. Zum anderen die Langzeitbestrahlung, wie sie beispielsweise in den oben erwähnten Studien der deutschen Rektumkarzinom-Studiengruppe angewendet werden: Hier wurden zuletzt 50,4 Gy in 28 Einzeldosen angewendet. Die Resektion erfolgte dann in der Regel vier bis sechs Wochen nach Abschluss der Therapie. Im Rahmen der TNT werden derzeit beide Strahlentherapiekonzepte mit leichten Modifikationen eingesetzt. Der direkte Vergleich erfolgt gegenwärtig in der ACO/ARO/AIO-18.1 Studie.
Möglichkeiten des Organerhaltes nach neoadjuvanter Chemoradiotherapie
Rein rational stellt sich die Frage, warum ein Organ entfernt werden sollte, wenn der dort ehemals vorhandene Tumor sowie die mutmaßlich vorhandenen Lymphknotenmetastasen nicht mehr nachweisbar sind. Diese Frage ist insbesondere abzuwägen, wenn der operative Eingriff mit einer relevanten Rate an Nebenwirkungen einhergeht. Neben den klassischen Komplikationen wie Anastomoseninsuffizienzen, rektovaginalen Fisteln oder allgemeinen operativen Risiken, treten in weit mehr als der Hälfte der Fälle postoperative Veränderungen von Blasen-, Darm- oder Sexualfunktionen auf, die typischerweise unter dem Begriff des „Low anterior rectum syndrome“ (LARS) zusammengefasst werden [10]. Ungeachtet dessen wird in einer Vielzahl von Fällen auch ein protektives Stoma angelegt, das im Verlauf zurückgelegt werden muss. Noch viel schwerwiegender ist die Bedeutung bei Patientinnen und Patienten, deren (ursprüngliche) Tumorlage eine Rektumexstirpation notwendig macht – sie erhalten dauerhaft ein Stoma. Die Möglichkeit primär das Rektum nicht zu resezieren, bildet somit eine rationale und für Patienten sehr attraktive Therapieoption, die jedoch wegen der Sorge um ein erneutes Wachsen des Primärtumors oder einem – dann in der Regel schwieriger zu detektierenden – Auswachsen von Lymphknotenmetastasen, nicht unkritisch empfohlen werden kann.