Novartis: Neue Studiendaten zu Brolucizumab (RTH258) vorgestellt

Beim Euretina-Kongress 2019, der vom 5. bis 8. September in Paris stattfand, präsentierte Novartis für das ophthalmologische Prüfpräparat Brolucizumab (RTH258), ein humanisiertes Einzelketten-Antikörperfragment (scFv), neue Ergebnisse aus den beiden Head-to-Head-Zulassungsstudien HAWK und HARRIER. Der primäre Studienendpunkt – die Nicht-Unterlegenheit von RTH258 gegenüber Aflibercept hinsichtlich des Anstiegs der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) nach 48 Wochen – wurde sowohl in HAWK als auch in HARRIER erreicht. Wie die vorgestellten Daten belegen, konnten diese Visusgewinne auch bis Woche 96 aufrechterhalten werden. Bei sekundären morphologischen Endpunkten wie den Veränderungen hinsichtlich der zentralen Netzhautdicke, der intraretinalen Flüssigkeit und/oder der subretinalen Flüssigkeit in Woche 96 wurde sowohl in der HAWK- als auch der HARRIER-Studie statistische Signifikanz für RTH258 erreicht. Statistisch signifikant reduziert war unter RTH258 in der HARRIER-Studie auch die Flüssigkeit des retinalen Pigmentepithels in Woche 96. In der HAWK-Studie wurde für diesen sekundären Endpunkt keine Signifikanz erreicht.

Die zwei randomisierten doppelblinden Phase-III-Studien schlossen 1817 Patienten mit neovaskulärer altersabhängiger Makuladegeneration (nAMD) ein. Untersucht wurde die Wirksamkeit von RTH258 in einem zwölfwöchigen Behandlungsintervall (q12w) im Vergleich zu Aflibercept im achtwöchigen Behandlungsintervall (q8w) – jeweils im Anschluss an eine initiale Upload-Phase mit drei intravitrealen Injektionen in monatlichen Abständen. Beim Nachweis von Krankheitsaktivität unter RTH258 wurde das Behandlungsintervall auf zwei Monate verkürzt und so bis Studienende beibehalten. Behandelt wurden die Patienten in HAWKund HARRIER mit 6 mg RTH258 oder 2 mg Aflibercept. In der HAWK-Studie gab es einen zusätzlichen dritten Studienarm für die Behandlung mit RTH258 in der Dosierung 3 mg. 

Anhaltende Verbesserung morphologischer Parameter 

Laut der 96-Wochen-Ergebnisse zu den sekundären morphologischen Endpunkten wie den Veränderungen der zentralen Netzhautdicke, der intraretinalen Flüssigkeit und/oder der subretinalen Flüssigkeit zeigte sich RTH258 in Woche 96 Aflibercept statistisch signifikant überlegen. Auch für den sekundären Endpunkt Reduktion der Flüssigkeit des retinalen Pigmentepithels wurde in der HARRIER-Studie unter RTH258 gegenüber Aflibercept statistische Signifikanz erreicht.

  • Nach 16 und 48 Wochen hatte die Behandlung mit RTH258 im Vergleich zu Aflibercept zu einer signifikant größeren Reduktion der zentralen Netzhautdicke geführt, die bis Woche 96 anhielt (HAWK: p = 0,0057 für 6 mg RTH258 vs. Aflibercept; HARRIER: p < 0,0001).
  • Nach 96 Wochen waren sowohl in der HAWK- als auch in der HARRIER-Studie unter 6 mg RTH258 im Vergleich zu Aflibercept signifikant mehr Patienten frei von IRF, SRF sowie Sub-RPE (HAWK: 71,3 % vs. 58,8 %, p = 0,0006; HARRIER: 64,8 % vs. 52,4 %, p = 0,0009).
  • RTH258 führte somit zu einer anhaltenden Verringerung von intraretinaler und/oder subretinaler Flüssigkeit über die Wochen 12 und 48 hinaus bis Woche 96.
  • Insgesamt 24 % der Studienteilnehmer aus HAWK, die mit 6 mg RTH258 behandelt wurden, wiesen in Woche 96 intraretinale und/oder subretinale Flüssigkeit auf gegenüber 37 % im Aflibercept-Arm (p = 0,0001). In HARRIER waren es 24 % unter 6 mg RTH258 vs. 39 % unter Aflibercept (p < 0,0001).2
  • Flüssigkeit des retinalen Pigmentepithels wurde in der HAWK-Studie nach 96-wöchiger Behandlung mit 6 mg RTH258 bei 11 % vs. 15 % der mit Aflibercept behandelten Patienten nachgewiesen (p = 0,1213). In der HARRIER-Studie waren es 17 % im RTH258-Arm vs. 22 % im Aflibercept-Arm (p = 0,0371).

Flüssigkeitsansammlungen in spezifischen Kompartimenten im Auge sind ein Hinweis auf eine Krankheitsaktivität. Ihre Reduzierung ist essenziell zur Vermeidung einer erneuten oder weiteren Visusminderung bei Patienten mit nAMD. Intraretinale und/oder subretinale Flüssigkeit gelten dabei als wichtige ophthalmologische Marker, die zur Diagnose und Verlaufskontrolle in der klinischen Praxis herangezogen werden.

In präklinischen Studien hemmte RTH258 die Aktivierung von VEGF-Rezeptoren durch Prävention der Liganden-Rezeptor-Interaktion. Eine gesteigerte Signalgebung über den VEGF-Signalweg ist mit einer pathologischen okulären Angiogenese assoziiert. Die Hemmung des VEGF-Signalwegs verringert nachweislich das Wachstum von neovaskulären Läsionen und verbessert den Visus bei Patienten mit chorioretinalen Gefäßerkrankungen.

Auf Basis der vorliegenden Studiendaten wurde im März 2019 ein Zulassungsantrag für 6 mg RTH258 bei der Europäischen Kommission eingereicht. Die US-amerikanische Food and Drug Administration gab Mitte April 2019 bekannt, dass sie den Antrag auf Marktzulassung in den USA angenommen hat.

Quelle: Novartis