Seit dem 15. März 2020 ist in Deutschland mit dem „Vascular Endothelial Growth Factor“ (VEGF)-Inhibitor Brolucizumab (Beovu®) eine neue Behandlungsoption für Erwachsene mit nAMD verfügbar. Die Zulassung von 6 mg Brolucizumab durch die Europäische Kommission basierte auf den ähnlich konzipierten, 96-wöchigen, randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studien HAWK und HARRIER.
In den beiden klinischenStudien war Brolucizumab dem Komparator Aflibercept im Hinblick auf die bestkorrigierte Sehschärfe („Best Corrected Visual Acuity; BCVA) in Woche 48 gegenüber dem Ausgangswert nicht unterlegen. Aktuell publizierte Studiendaten bestätigen dies auch über einen Zeitraum von 96 Wochen. Des Weiteren blieben auch die erzielten Ergebnisse bei den anatomischen und morphologischen Parametern zur Bestimmung der Krankheitsaktivität über 96 Wochen erhalten: Brolucizumab zeigte eine statistisch signifikante Reduktion der zentralen Netzhautdicke § („central subfield thickness“, CST) sowie eine überzeugende Flüssigkeitsreduktion und stabile Visusgewinne bei einem in der Gesamtschau gut verträglichen Sicherheitsprofil. Stabile Visusgewinne bei der Mehrheit der Patienten, die auf einem 12-Wochenintervall eingestellt und gehalten werden konnten. Patienten, die mit Brolucizumab im 8-Wochenintervall behandelt wurden, hatten nominal niedrigere Visusgewinne als die im12-Wochenintervall behandelten Patienten. Die Daten für intraretinale Flüssigkeit (IRF) und subretinale Flüssigkeit (SRF) wurden nicht isoliert erhoben, sondern es wurde unter „IRF und/oder SRF“ stets eine Gruppe von Patienten erfasst, bei denen sich retinale Flüssigkeit zeigte, d.h., deren Retina entweder IRF oder SRF oder beide Flüssigkeiten zugleich (IRF und SRF) aufwies. In Subgruppenanalysen konnte ein statistisch signifikanter Unterschied zu Aflibercept im Bereich der IRF nicht festgestellt werden. Die Injektion von Aflibercept im achtwöchigen Behandlungsintervall in HAWK und HARRIER entsprach im ersten Jahr der damaligen Zulassung. Gemäß der heute geltenden Fachinformation kann das achtwöchige Behandlungsintervall von Aflibercept, basierend auf dem funktionellen und/oder morphologischen Befund, aufrechterhalten oder entsprechend nach einem „Treat and Extend“ Dosierungsschema bereits im ersten Jahr in zwei-oder vierwöchigen Schritten weiter verlängert werden. Explorative Daten mit eingeschränkter Aussagekraft
96-Wochendaten bestätigen bisherige Studienergebnisse
„Das Auftreten von Flüssigkeiten in den verschiedenen Kompartimenten der Netzhaut ist ein wichtiger Parameter zur Bestimmung der Krankheitsaktivität“, betonte Prof. Dr. Frank G. Holz, Direktor der Augenklinik der Universität Bonn und einer der Studienleiter sowie Mitautor der Publikation zu den Ergebnissen der Zulassungsstudien HAWK und HARRIER, im Rahmen einer virtuellen Fachpresseveranstaltung von Novartis. „In den Zulassungsstudien hat sich gezeigt, dass Brolucizumab eine nachhaltige Reduktion krankheitsabhängiger Flüssigkeitsansammlungen in allen Kompartimenten der Netzhaut bewirkt.“ Hinsichtlich der zentralen Netzhautdicke, einem Indikator für retinale Flüssigkeit, konnten die in Woche 48 erzielten statistisch signifikanten Verringerungen im Vergleich zu Aflibercept in Woche 96 (HAWK:-175 vs. -149 μm,p = 0,0115; HARRIER:-198 vs. -155 μm,p < 0,0001) bestätigt werden. Darüberhinaus wurde bei einem statistisch signifikant niedrigeren Anteil an Patienten bis Woche 96 (HAWK: 24% vs. 37 %,p = 0,0001; HARRIER:24 % vs. 39 %,p<0,0001) intraretinale und/oder subretinale Flüssigkeit detektiert als unter Aflibercept. Die Flüssigkeit des retinalen Pigmentepithels (Sub-RPE) wurde unter Brolucizumab gegenüber Aflibercept bis Woche 96 (HAWK:11 % vs. 15 %,p=0,1213;HARRIER: 17 % vs. 22 %,p =0,0371) ebenfalls bei statistisch signifikant weniger Patienten nachgewiesen.
Kompaktes Molekül mit hoher Bindungsaffinität an VEGF-A-Isoformen
Bei Brolucizumab handelt es sich um ein einzelkettiges Fragment der variablen Region (single-chain antibody fragment; scFv) eines humanisierten monoklonalen Antikörpers. „Brolucizumab ist ein kompaktes Molekül, das alle VEGF-A-Isoformen hemmt und diese mit hoher Affinität bindet. Einzelketten-Antikörperfragmente bieten neben einer kompakten Größe eine schnelle Verstoffwechselung und eine gute Gewebepenetration4, 5“, erklärte Prof. Dr. med. Nicole Eter, Direktorin der Augenklinik Münster. „Bei uns in der Klinik setzen wir die neue Therapieoption bei Patienten mit nAMD bereits seit März ein und unsere bisherigen Erfahrungen sind positiv.“ Unter Brolucizumab haben geeignete Patienten im Anschluss an eine dreimonatige Upload-Phase die Möglichkeit, direkt auf ein längeres zwölfwöchiges Behandlungsintervall zu wechseln. Die aktuellen Daten über 96 Wochen zeigen, dass mehr als 75 % der Patienten, die in den Zulassungsstudien bis Woche 48 nach der Upload-Phase im 12-Wochenintervall behandelt wurden, bis Woche 96 in diesem Intervall weiterbehandelt werden konnten.
Positives Nutzen-Risiko-Verhältnis
Brolucizumab wurde in der Gesamtschau des Sicherheitsprofils gut vertragen. Okuläre und nicht okuläre Nebenwirkungen traten unter Brolucizumab ähnlich häufig auf wie unter Aflibercept. Schwere okuläre Nebenwirkungen waren in beiden Studien selten und lagen im Bereich der bisher bekannten Häufigkeit bei Anti-VEGF-Therapien. Auf Basis von seltenen Meldungen unerwünschter Ereignisse nach Markteinführung in den USA wurde ein Sicherheitssignal hinsichtlich seltener unerwünschter Ereignisse von „retinaler Vaskulitis und/oder retinalem Gefäßverschluss, die zu schwerem Visusverlust führen können“, bestätigt. Diese Ereignisse sind typischerweise mit dem Vorhandensein einer intraokulären Entzündung assoziiert. Novartis hat daraufhin eine weltweite Aktualisierung der Sicherheitsinformationen in der Fachinformation veranlasst. Trotz des Risikos des Visusverlusts in Zusammenhang mit retinaler Vaskulitis infolge der Brolucizumab-Injektion war kein Unterschied in der Gesamtrate für Visusverlust im Vergleich zu den Aflibercept-Behandlungsarmen der HAWK-und HARRIER-Studien erkennbar. „Insgesamt ist Brolucizumab eine über 96 Wochen wirksame neueTherapieoption, die unser Behandlungsspektrum bei nAMD erweitert“, resümmierte F. Holz
Quelle: Novartis Pharma